Het station Lokeren werd in 1847 geopend door de Chemin de fer d'Anvers à Gand van ingenieur Gustave De Ridder. Het was een groot neoclassicistisch gebouw. Voor de lijn van Antwerpen naar Gent gebruikte De Ridder een smalspoor (1145 mm i.p.v. de normale 1435 mm). Daardoor kon de lijn niet aangesloten worden aan spoorwegen van andere maatschappijen. Zo verscheen in 1850 een ander station te Lokeren (van de Chemin de fer de Dendre-et-Waes), net naast dat van de Anvers à Gand. Wanneer de Belgische Staat de lijn overnam in 1896 en ze vervolgens naar een normaalspoor bracht, konden de lijnen met elkaar verbonden worden. De Belgische Staatsspoorwegen kozen het station van de Anvers à Gand om verder dienst te doen als spoorwegstation. Tijdens de Tweede Wereldoorlog werd het gebouw bij bombardementen echter ernstig beschadigd. Men besloot dus een nieuw station op te richten. In 1948 verscheen het huidige stationsgebouw in traditionele stijl.